Relación bidireccional de la depresión e Inflamación:
Doble Problema
La depresión representa la causa número uno de discapacidad en todo el mundo
y a menudo es mortal. Los procesos inflamatorios se han implicado en la
fisiopatología de la depresión. Ahora está bien establecido que la desregulación
de los sistemas inmunológicos tanto innato como adaptativo se produce en
pacientes deprimidos y dificulta la evolución de un pronóstico favorable,
incluidas las respuestas antidepresivas. En esta revisión, describimos cómo el
sistema inmunológico regula el estado de ánimo y las posibles causas de las
respuestas inflamatorias desreguladas en pacientes deprimidos.
Sin embargo, la proporción de pacientes nunca tratados con trastorno depresivo
mayor (MDD)1, que presentan inflamación queda por aclarar, ya que la
heterogeneidad en los hallazgos de inflamación puede provenir en parte del
examen en pacientes con MDD, con variadas intervenciones. Es probable que
la inflamación sea un modificador crítico de la enfermedad, lo que promueve la
susceptibilidad a la depresión. El control de la inflamación podría proporcionar
un beneficio terapéutico general, independiente de si es secundaria a un trauma
temprano en la vida, a una respuesta de estrés más agudo, a alteraciones del
microbioma, a una diátesis2 genética, o una combinación de estos y otros
factores.
Trastorno Depresivo Mayor (TDM)
Los trastornos del estado de ánimo son los más comunes de los trastornos
psiquiátricos graves. Los episodios de depresión mayor ocurren tanto en
depresión unipolar (en la que el estado de ánimo varía entre la eutimia3 y la
depresión) y trastorno bipolar (el estado de ánimo tiene “altos”, denominados
hipomanía y manía, así como eutimia y depresión). Los episodios depresivos
mayores se definen en DSM-5 por una constelaci
2TCC: La terapia cognitivo conductual: técnicas y tratamiento
La terapia cognitivo-conductual es un tipo de terapia que interviene a nivel cognitivo (lo que una persona
piensa) y en la conducta (lo que una persona hace) en las acciones que se realizan. Intenta cambiar la
forma de pensar y sustituir los pensamientos basados en creencias irracionales y distorsiones cognitivas
por pensamientos más objetivos y adaptativos. De igual manera, transforma los comportamientos menos
útiles en conductas beneficiosas, es decir, ayuda a cualquier persona a aprender cómo manejar mejor las
situaciones estresantes de la vida.
de signos y síntomas (DSM-5, 2013). Los pacientes con depresión mayor exhiben
alteraciones en una variedad de funciones críticas que incluyen sueño, apetito,
psicomotricidad activa, cognición y por supuesto el estado de ánimo.
La prevalencia de la depresión mayor en los Estados Unidos es 21% en mujeres y
11%-13% en hombres (Belmaker y Agam, 2008; Kessler et al., 2003). Es la
principal causa de suicidio, ahora en el top 10 de casos de muerte en los Estados
Unidos, con casi 50.000 suicidios informados por año (Mann et al., 2005). En
efecto, La depresión mayor se asocia con una reducción significativa de
esperanza de vida, en parte debido al suicidio y el resto debido a la marcado
aumento de la vulnerabilidad a los principales trastornos médicos, incluidas las
enfermedades cardiovasculares y los accidentes cerebrovasculares, las
enfermedades autoinmunes, la diabetes y el cáncer (Benros et al., 2013; Windle
y Windle, 2013; Bortolato et al., 2017).
Los pacientes deprimidos no sólo son más vulnerables a estos y otros trastornos,
sino que los resultados al tratamiento para estos trastornos médicos son peores
(Katon, 2011). La morbimortalidad asociada con la depresión la convierte en la
causa número uno de discapacidad en todo el mundo y ejerce una carga
económica extraordinaria sobre la sociedad en términos de pérdida de
productividad (Bloom et al., 2011).
Los factores de riesgo para la depresión incluyen antecedentes familiares de
depresión aproximadamente (el 35% del riesgo es hereditario), abuso en la vida
temprana y negligencia, así como el género femenino y los factores estresantes
de la vida reciente.
La enfermedad médica también aumenta el riesgo de depresión,
particularmente asociada a altas tasas de trastornos metabólicos (p. ej.,
enfermedades cardiovasculares y autoinmunitarias).
El tratamiento de la depresión incluye principalmente tres modalidades:
- Antidepresivos y otros medicamentos que aumentan la acción
antidepresiva. - Psicoterapia basada en evidencia como terapia cognitivo-conductual
(TCC)2 y psicoterapia interpersonal (IPT). - Tratamientos somáticos no farmacológicos incluida la terapia
electroconvulsiva (TEC), terapia transcraneal repetitiva estimulación
magnética (TMS) y estimulación del nervio vago (VNS) (Gartlehner et al.,
2017).
La monoterapia como antidepresivo o la psicoterapia basada en evidencias da
como resultado la virtual ausencia de síntomas depresivos y regreso al estado
premórbido, denominado remisión, en aproximadamente el 50% de los
pacientes, en pacientes previamente deprimidos no tratados (Dunlop et al.,
2017) y en un 28% en una mezcla más heterogénea de pacientes del “mundo
real”, en un estudio de efectividad (Trivedi et al., 2006). En el momento actual,
no hay predictores de respuesta en un individuo clínicamente útiles a un
antidepresivo versus otro (Zeier et al., 2018) a pesar de afirmaciones en contra
(Greden et al., 2019). Dichos biomarcadores son de gran interés, ya que la
depresión continua y se asocia con aumento de resistencia al tratamiento y el
riesgo de incremento en el uso sustancias y suicidio. Los pacientes deprimidos
con aumento en los marcadores inflamatorios pueden presentar resistencia al
tratamiento. En este sentido, es de interés señalar que los pacientes con
trastornos autoinmunitarios tienen un índice extremadamente alto a la
depresión. Esto se analiza con más detalle en secciones posteriores.
Inmunidad Central y Periférica.
Los mamíferos están protegidos por el sistema inmunológico de agentes
infecciosos y de muchos tipos de injurias que causan daño. La inmunidad implica:
(1) reconocimiento de la infección o daño, (2) funciones inmunitarias para
contener la infección/daño, (3) regulación, limitando la magnitud y duración de
la respuesta inmunitaria que en sí misma puede ser dañina para los tejidos, y (4)
memoria para mejorar la respuesta futura al mismo agente infeccioso o daño,
respuesta secundaria(Murphy, 2012).
La inflamación o la respuesta inflamatoria es el resultado de la activación del
sistema inmune, a menudo se manifiesta como una reacción localizada
resultado de irritación, lesión o infección; se asocia con calor, enrojecimiento,
hinchazón y dolor, a veces fiebre; los cuales son necesarios para eliminar la
injuria. Existen muchos tipos de células y mecanismos inmunitarios para
mantener la homeostasis, pero la desregulación de sus acciones a menudo
contribuye al desarrollo de enfermedades, con una evidencia creciente de que
esto ocurre en los trastornos psiquiátricos, incluyendo depresión (Murphy,
2012).
El sistema inmunológico se divide clásicamente en innato y adaptativo, los cuales
actúan de manera cooperativa para asegurar acciones inmunitarias adecuadas.
El sistema inmune innato es la primera línea de defensa, está compuesto por
células mieloides (p. ej., macrófagos/monocitos, células dendríticas) y células
linfoides (p. ej., asesino natural [NK]) patrullan constantemente la circulación
para proporcionar respuestas rápidas. Los receptores de estas células se activan
cuando se encuentran con patrones moleculares asociados al daño (DAMP) o
patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP); DAMPs (también llamadas
alarminas) son patrones moleculares asociadas al daño celular (p. ej., proteínas
de choque térmico), mientras que los PAMPS son componentes estructurales
presentes en patógenos infecciosos (Gong et al., 2020).
Después de la activación, los macrófagos y las células dendríticas producen
citocinas (interleucinas y/o o quimiocinas), que reclutan otras células inmunes al
sitio de la infección o injuria. Como parte de la actividad inflamatoria, Las células
dendritas inician la respuesta inmunitaria adaptativa al presentar antígenos a las
células del sistema inmunitario adaptativo, de ahí que también son llamadas
células presentadoras de antígeno (APC). El sistema inmunitario adaptativo está
compuesto por linfocitos (T y células B), es más lento para responder, ya que a
menudo requiere del reclutamiento, la activación y la diferenciación de los
linfocitos para ejercer sus funciones efectoras.
Una característica clave de las células inmunitarias adaptativas es su capacidad
para expresar clonalmente un gran repertorio de receptores específicos de
antígeno, receptores de células T (TCR) y receptores de células B (BCR), que se
generan por recombinación somática sitio específica (Smith-Garvin et al., 2009).
Cada linfocito expresa una variante única del receptor del antígeno, esto confiere
una especificidad antigénica al sistema inmunitario adaptativo, que no existe en
el sistema inmune innato, destacando la especialización de El sistema
inmunológico adaptativo en contraste con el sistema inmunológico innato. El
sistema inmune innato responde a una amplia variedad de DAMP y PAMP.
Hasta que los linfocitos son activados por un antígeno son considerados células
vírgenes e inactivas, tras el reconocimiento del antígeno, se activa y
experimentan diferenciación clonal para convertirse linfocitos efectores
completamente funcionales.
Las células B proliferan clonalmente y se diferencian en células plasmáticas, las
cuales producen anticuerpos antígeno específico. Las células T activadas pueden
convertirse en uno de los tres amplios tipos de células T efectoras: citotóxicas,
colaboradoras y reguladoras. Las células T citotóxicas (células CD8+) matan a las
células infectadas, las células T colaboradoras (Th) influyen en el
comportamiento y la actividad de otras células inmunitarias, las células T
reguladoras (Tregs) suprimen la actividad de otros linfocitos, controlan o limitan
las respuestas inmunitarias para prevenir la autoinmunidad. Algunas células B y
T activadas se diferencian en células de memoria, pueden montar una respuesta
inmune rápida si se encuentran de nuevo con el mismo antígeno,
diferenciándose en un gran grupo de células efectoras específicas (Murphy,
2012).
Microglía: Sistema Inmunitario del SNC.
El cerebro posee células inmunitarias especializadas llamadas microglía que
comprenden del 5% al 10% del total de las células cerebrales y llevan a cabo
funciones similares a la de los macrófagos con funciones especializadas (Kim y de
Vellis, 2005). La microglía se mantiene por autorrenovación con una mínima
contribución de las células inmunitarias fuera del SNC, y su funcion principal es
mantener la homeostasis del SNC y proporcionar respuestas rápidas al daño o a
la infección. La microglía exhibe un amplio espectro de estados de activación al
recibir diversos estímulos.
Hallazgos recientes han demostrado que la microglía es importante en la
modulación sináptica (mediante la regulación de la sinapsis y la neurogénesis) y
se activa en muchas enfermedades neurodegenerativas y neuropsiquiátricas,
donde contribuye a las patologías al promover neuroinflamación (Yirmiya et al.,
2015).
La heterogeneidad de la microglía sugiere que los subconjuntos de microglía
tienen roles distintos en el cerebro (Masuda et al., 2019), pero se necesita una
comprensión más completa de las complejas funciones de la microglía para
proporcionar más conocimientos, para comprender su papel en la función
cerebral y en la patología.
Interface entre el SNC y la Inmunidad Periférica
Hay un papel de las células no microgliales en la inmunidad del SNC que involucra
tres tipos de macrófagos del SNC: perivasculares, meníngeos y macrófagos del
plexo coroideo (para una revisión, véase Li y Barres, 2018), así como células
linfoides (Beurel y Lowell, 2018), se localizan en la interfase del parénquima y
vasos sanguíneos.
En condiciones fisiológicas las células inmunitarias periféricas no entran en el
parénquima cerebral, aunque algunas están presentes en el líquido
cefalorraquídeo (LCR) y las meninges (Wilson et al., 2010). Sin embargo, en
ciertas condiciones, los macrófagos, y las células T, pueden cruzar la barrera
hematoencefálica (BBB) y entrar el parénquima cerebral, generalmente
produciendo daño (Wilson et al., 2010). La BBB está compuesta de células
endoteliales especializadas unidas por uniones estrechas, lo que limita la entrada
de las células inmunitarias y de diferentes componentes de la sangre, al igual
que de patógenos. De hecho, la BBB evita que más del 98% de los moléculas
pequeñas entren al parénquima, asegurando al mismo tiempo la salida de otras
moléculas.
Se han propuesto varias hipótesis para explicar cómo las células inmunitarias
periféricas pueden cruzar la BBB en condiciones patológicas (Ousman y Kubes,
2012; Ransohoff y Engelhardt, 2012). En condiciones en que la BBB se debilita o
en regiones donde la BBB es más permisiva, como en los órganos
circunventriculares y en el plexo coroideo.
Las células inmunitarias se infiltran en el parénquima cerebral por diapédesis. El
plexo coroideo tiene un epitelio secretor que produce líquido cefalorraquídeo y
permite el paso de linfocitos para acceder y proporcionar vigilancia inmunológica
( Ransohoff y Engelhardt, 2012).
En circunstancias fisiológicas, pocas células inmunitarias están presentes en el
LCR. En condiciones patológicas del SNC , en algunos tumores se encuentra un
mayor porcentaje de células T CD4+ de memoria en LCR en comparación con la
circulación (Ransohoff y Engelhardt, 2012).
Las células T activadas obtienen acceso al cerebro por extravasación al tejido, al
regular la expresión de algunas moléculas de adhesión (integrinas) , lo que les
permite rodar y adherirse a la pared de los vasos sanguíneos regulando la
expresión de la integrina, antígeno 4 (VLA-4), antígeno asociado a la función
linfocitaria tipo 1 (LFA-1), molécula de adhesión celular-1 (VCAM-1) y molécula
de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) presente en las células endoteliales e
infiltración al parénquima. Además, el gradiente de quimiocinas producido por
el plexo coroideo (CCL9, CCL20) también atrae subconjuntos de células T al
cerebro, lo que ha sido particularmente demostrado en estudios de
enfermedades autoinmunes (Oukka y Bettelli, 2018; Reboldi et al., 2009).
El papel de las células inmunitarias meníngeas ha sido estudiado principalmente
en el contexto de infecciones virales, bacterianas o parasitarias. (Forrester et al.,
2018). Un descubrimiento reciente del sistema linfático dentro de las meninges
ha revelado otra vía para que las células inmunitarias lleguen a las meninges
(Sandrone et al., 2019). De hecho, el sistema linfático es fundamental para el
drenaje de células inmunitarias y factores solubles desde el SNC hacia los
ganglios linfáticos cervicales profundos (Louveau et al., 2015). También se ha
propuesto que los vasos linfáticos mantienen la anergia de las células T reactivas
del SNC dentro de los espacios de las meninges, promoviendo la tolerancia de
las células T.
En algunos casos los eventos infecciosos pueden activar células T autoreactivas
en el SNC. Pero por lo general la respuesta inmune dentro del SNC no es
perjudicial (Louveau et al., 2017). Aunque las células T patógenas se han asociado
con enfermedades autoinmunes y enfermedades neuropsiquiátricas y
neurodegenerativas, no todas las células T son perjudiciales para la función
cerebral. Las células T apoyan la cognición en condiciones fisiológicas
(Kipnis,2016). Claramente, el sistema inmunológico en el SNC funciona de un
manera única en comparación con los tejidos periféricos.
2TCC: La terapia cognitivo conductual: técnicas y tratamiento
La terapia cognitivo-conductual es un tipo de terapia que interviene a nivel cognitivo (lo que una persona
piensa) y en la conducta (lo que una persona hace) en las acciones que se realizan. Intenta cambiar la
forma de pensar y sustituir los pensamientos basados en creencias irracionales y distorsiones cognitivas
por pensamientos más objetivos y adaptativos. De igual manera, transforma los comportamientos menos
útiles en conductas beneficiosas, es decir, ayuda a cualquier persona a aprender cómo manejar mejor las
situaciones estresantes de la vida.
Producción y regulación de citoquinas
Las citoquinas son proteínas pequeñas que afectan las funciones e interacciones
celulares y pueden tener efectos proinflamatorios o antiinflamatorios. Hay
muchas familias de citocinas que proporcionan funciones especializadas. Las
citocinas se producen predominantemente por células inmunitarias, incluidaslas
células de microglía en el SNC, sin embargo las neuronas y los astrocitos también
producen citocinas. La actividad inmunitaria incluye la producción de citocinasy
se ve influida por una miríada de factores, entre los que se encuentran factores
genéticos y exposiciones previas a patógenos entre otros (MacGillivray y
Kollman, 2014).
Las citocinas más estudiadas en el contexto de psiconeuroinmunología son: la
interleucina (IL)-6, factor de necrosis tumoral (TNF), IL-1b e interferones (IFN),
las cuales están involucradas en la amplificación del proceso inflamatorio, por
otro lado está la IL10, en el lado de la resolución del proceso. La Tabla 1 resume
las citocinas y moléculas relacionadas estudiadas en el contexto de la depresión
y enumera las funciones principales.
En el cerebro, las citocinas producidas por la microglía y otras células del SNC son
moduladores positivos cruciales de varias funciones del SNC, mantienen la
neuroplasticidad (Stellwagen y Malenka, 2006; Yirmiya y Goshen, 2011). Sin
embargo, el exceso o la actividad prolongada de citocinas inflamatorias perturba
múltiples funciones neuronales, incluido el deterioro de la señalización de los
neurotransmisores, la interrupción de la síntesis, recaptación y liberación de
neurotransmisores (Deverman y Patterson, 2009; Elmer y McAllister, 2012;
Stephan et al., 2012). Esto a su vez, afecta
La función del neurocircuito, incluida la implicada en el estado de ánimo y
cognición (Dantzer et al., 2008; Figura 1).
Recientemente se han revisado los efectos de las citocinas sobre el sistema
dopaminérgico.(Treadway et al., 2019; Felger y Treadway, 2017; Capuronet al.,
2012).
Los mecanismos relevantes que pueden aumentar la actividad de las citocinas en
el cerebro a nivel patológico incluyen estresores psicológicos y físicos, sin
embargo, no es claro cómo la misma citocina dependiendo del contexto exhibe
efectos opuestos sobre la función neuronal. Se ha propuesto que la fuente y la
combinación de citoquinas dirigen los efectos en la función cerebral.
El campo de la neuroinflamación se ha centrado en las citoquinas centrales,
mientras que las citoquinas periféricas ciertamente contribuyen a los efectos
conductuales, como se sugiere por los hallazgos experimentales. Un bloqueo de
las citocinas periféricas, con una acción importante sobre la BBB, exhibe acción
antidepresiva (Cheng et al.,2018; Ménard et al., 2017).
Hay varias vías bien documentadas por las que las citocinas periféricas llegan al
cerebro y a las células inmunitarias:
1) a través de regiones con fugas de la BHE, como en los órganos
circunventriculares, o a través de alteraciones de la BHE inducidas por
enfermedades (Quan y Banks, 2007; Vitkovic et al., 2000).
2) a través de una ruta neural, a través de receptores aferentes de
citoquinas en fibras nerviosas que transmiten la señal al parénquima
cerebral (Watkins et al., 1995) y
3) a través de la infiltración de células inmunitarias que producen citocinas
después de ser atraídas por un gradiente de quimiocinas hacia las
meninges o el parénquima cerebral (Lewitus et al., 2008).
Las citocinas son uno de los componentes más estudiados del sistema
inmunitario en la depresión (para revisión, Dantzer et al., 2008; Miller y Raison,
2016; Raison et al., 2006), pero se sabe poco sobre la fuente y la contribución de
las citoquinas en MDD y su mecanismo de acción en el cerebro.
Hallazgos inmunológicos en la depresión
En las últimas dos décadas, ha habido una creciente evidencia que MDD está
asociado con una activación inmune sistémica, que comprende anormalidad en
marcadores inflamatorios, número de células inmunes y títulos de anticuerpos
(Gibney y Drexhage, 2013; Müller, 2014€; Figura 2).
Activación inmune y producción aberrante de citoquinas
Está bien establecido en múltiples metaanálisis (Dowlati et al., 2010; Howren et
al., 2009; Liu et al., 2012b; Kohler et al., 2017) que las citocinas proinflamatorias
y las proteínas de fase aguda se incrementan en pacientes con TDM, en una
proporción similar, con un aumento de IL-6, TNFa y proteína C reactiva(PCR) en
comparación con controles sanos (Maes et al., 2009; Miller et al., 2009; Stewart
et al., 2009).
Los avances en la medición de citocinas por multiplexación (Papakostas et al.,
2013), permiten evaluar la acción de muchas de ellas (Kiraly et al., 2017; Syed et
al., 2018). Los estudios metanalíticos que incluyen un buen número de pacientes
con MDD revelan niveles elevados de IL-6, TNF, IL10, sIL-2, quimiocina (CCL)2, IL13, IL-18, IL-12, IL-1RA,y receptor de TNF soluble (sTNFR) 2 en pacientes con
MDD, mientras que el nivel de interferón-g (IFN-g) se reduce (Ko¨ hler et al.,
2017).
La regulación al alza de la expresión génica de las vías inflamatorias también se
ha descrito en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes
deprimidos. De manera similar a los datos de proteínas, la expresión de IL-1b, IL6, TNF, Factor de inhibición de la migración de macrófagos
Figura 1. Síntomas de depresión Asociado con diferentes cambios inmunológicos Cambios en los
neurotransmisores de monoamina se han asociado con varios síntomas de depresión, como se muestra en
cada óvalo. Algunos síntomas dependen de múltiples neurotransmisores, como el retraso psicomotor que
está regulado por la serotonina, dopamina, noradrenalina y glutamato. Cada recuadro representa los
diferentes cambios inmunológicos (p. ej., citocinas, células inmunitarias y otras) asociadas con cada
síntoma.